Sono trascorsi quattro anni dagli eventi di No Way Home e Peter è ormai un adulto che vive completamente da solo, essendosi volontariamente cancellato dalla vita e dai ricordi di coloro che ama. Combattendo il crimine in una New York che non conosce più il suo nome, si è dedicato interamente alla protezione della sua città. Uno Spider-Man a tempo pieno. Ma con l'intensificarsi delle richieste, la pressione innesca una sorprendente evoluzione fisica che minaccia la sua stessa esistenza, mentre, una strana nuova serie di crimini, dà origine a una delle minacce più potenti che abbia mai affrontato.